1930年7月，鄧中夏從莫斯科回到上海。不久，中央任命他為中央代表赴湘鄂西根據地，任湘鄂西特委書記、紅二軍團(后改為紅三軍)政委、前敵委員會書記、中央革命軍事委員會委員，與賀龍、周逸群一起領導湘鄂西的武裝斗爭。1932年調回上海堅持秘密斗爭，任全國赤色互濟總會主任兼黨團書記。

1933年5月，鄧中夏在上海工作時被捕，隨即被叛徒供出身份。蔣介石聞訊后親自過問，并令立即將鄧中夏押往南京國民黨憲兵司令部監獄。在獄中，他以共產黨員的堅定信念和鋼鐵意志，挺住了敵人金錢厚祿的利誘和嚴刑拷打的摧殘。他對獄中地下黨支部負責人說：“請告訴大家，就是把鄧中夏的骨頭燒成灰，鄧中夏還是共產黨員。”

1933年9月21日，在南京雨花臺刑場，鄧中夏高呼著“打倒國民黨反動派！”“中國共產黨萬歲！”“全世界無產階級聯合起來！”英勇就義，時年39歲。