１９２２年初，楊開慧加入中國共產黨。同年，毛澤東建立了中共湘區委員會，任區委書記，楊開慧擔任區委的機要和交通聯絡工作。他們的家，長沙市郊清水塘２２號，就是區委所在地，楊開慧成了毛澤東的助手。她經常往來于文化書社、船山學社等黨的秘密聯絡點，傳送黨的文件和指示，協助毛澤東收集資料，抄寫文稿，同時精心照料毛澤東的生活起居，使他有精力從事日益繁重的革命工作。

１９２３年４月，毛澤東到上海黨中央工作。楊開慧帶著岸英和岸青兩個孩子也來到上海，除繼續協助毛澤東工作外，還到工人夜校講課。一年后，她又隨毛澤東回到韶山開展農民運動，在農民夜校擔任教員。１９２７年初，毛澤東對湖南農民運動進行考察，楊開慧把大量的調查材料進行分類整理，工整地抄寫下來。３月，毛澤東《湖南農民運動考察報告》在中共湖南區委機關報《戰士》上首次刊登，里面也凝聚了楊開慧的心血。